واژه ازبکستان به معنای «سرزمین ازبک‌ها» است. مردمان ایرانی‌تبار، ساکنان اولیه منطقه ازبکستان را تشکیل می‌دادند. زبان‌های قدیمی رایج در این منطقه زبان‌های ایرانی سغدی، خوارزمی و پارسی میانه بود.

نخستین مردمانی که در آسیای میانه مسکن گزیدند سکاهای ایرانی‌تبار بودند که در هزاره نخست پیش از میلاد از دشت‌های شمالی منطقه کنونی ازبکستان و دیگر مناطق اطراف وارد شده بودند. این کوچ‌نشینان پس از یکجانشینی در این مناطق سامانه آبیاری گسترده‌ای را پیرامون رودهای آسیای مرکزی بنا کردند. در این زمان شهرهایی چون بخارا و سمرقند به عنوان مراکز حکومتی و فرهنگی ایجاد شدند. در سده پنجم پیش از میلاد، مملکت‌هایی از اقوام ایرانی‌تبار باختری و سغدی و همچنین قوم هندواروپایی تخاری بر کلیه این مناطق تسلط داشتند.

پس از آنکه چین آغاز به گسترش راه ابریشم به سمت غرب نمود، شهرهای ایرانی نیز از این فرصت بازرگانی سود جسته تبدیل به مراکز تجاری شدند. به ویژه بازرگانان سغدی با استفاده از شبکه شهرها و سکونت گاه‌های ماوراءالنهر و مناطق تخاری‌نشین (ترکستان امروزی چین، سین کیانگ) به سود فراوانی دست یافتند. بازرگانان سغدی رفته رفته تبدیل به متمول‌ترین بازرگانان ایرانی شدند و در نتیجه آن شهرهای بخارا و سمرقند نیز تبدیل به شهرهای بسیار ثروتمند شده و بدین طریق ماوراءنهر تبدیل یکی از نیرومندترین و پرنفوذترین ایالت‌های ایران در دوران باستان شد.

در سال ۳۲۷ پیش از میلاد اسکندر مقدونی شاهنشاهی ایران را تصرف کرد. ایالت‌های سغد و باختر ازبکستان امروزی نیز جزئی از آن‌ها بود که به تصرف اسکندر درآمد. به گزارش تاریخدانان، ایستادگی مردم این نواحی در برابر لشکر اسکندر بسیار شدید بود و باعث شد که نیروی او در این مناطق همواره درگیر و گرفتار بماند. در دوران پیش و پس از آن، منطقه ازبکستان همواره برای سده‌های پیاپی بخشی از شاهنشاهی ایران یعنی در قلمرو پارتیان، ساسانیان و غیره بود.هپتالی ها و گوک ترک ها نیز در دوره‌هایی به بخشی از این مناطق دست یافتند.

اتسویوکی اکابه، پژوهشگر آسیای میانه می‌نویسد: «در دوران باستان مردم آبادی‌نشین آسیای میانه، ایرانی بودند. از  سده ششم میلادی به بعد چند موج از گروه‌های  ترک تبار به‌آبادی‌های منطقه کوچ کردند و از جمله در وادی فرغانه سکنی گزیدند که در پی آن، برخی از ایرانیان ویژگی‌های ترکی کسب کردند. ترک‌تباران در روستاها و شهرها ماندگار شدند. علی‌رغم روند تاریخی ترک سازی منطقه شمار زیادی از مردم در محل‌های مختلف ایرانی باقی‌ماندند و تا به سده بیستم میلادی رسیدند.

در سده هشتم میلادی عرب‌ها به ماوراءالنهر وارد شدند و با علومی که داشتند به مرور اسلام را در آسیای مرکزی رواج دادند. با گذشت زمان و آموزش زبان عربی در این منطقه، زبان فارسی ماوراءالنهر نیز با خط عربی نگاشته شد و میزان سواد در این منطقه بالاتر رفته، دانشمندان معتبری چون ابن سینا و فارابی بخاطر اهمیت علم در اسلام از این نواحی سر برآوردند که کتاب‌های خود را به زبان‌های عربی و فارسی می‌نوشتند

در سده دهم میلادی، منطقه کنونی ازبکستان جزئی از قلمرو سامانیان بود. در زمان سامانیان نخستین شاعران پارسی‌زبان، ادب فارسی را در شهرهایی چون سمرقند و بخارا پایه‌گذاری کردند. یکی دیگر از نقاط عطف ماوراءنهر شکل‌گیری و گسترش طریقه‌های گوناگون تصوف در آن زمان است. منطقه کنونی ازبکستان بعدها به ترتیب جزئی از حکومت‌های غزنویان،سلجوقیان،خوارزمشاهین، ایلخانان ، تیموریان و ازبک شد.

تا میانه قرن نوزدهم، سه خانات فرغانه، بخارا و خیوه به‌طور مستقل دارای حمکرانی‌های مستقل بودند. پس از حمله امپراتوری روسیه به آسیای مرکزی در ۱۸۶۶ این خانات به زیر حکومت استعماری روسیه کشیده شدند. پس از انقلاب 1917 روسیه ، بلشویکهای به قدرت رسیده قرار بر تقسیم آسیای مرکزی را بر بنیاد هویت‌های قومی-زبانی نهادند. اما در این تقسیم‌بندی، گاه مصلحت‌های سیاسی، اقتصادی و حتی نظامی هم در نظر گرفته می‌شد؛ بنابراین در سال 1924 دولت بلشوویک برای جلوگیری از بروز کشمکش‌های دیرپای تاریخی هر سه این خانات را در جمهوری سوسیالیستی ازبکستان جمع کرد.

در آغاز حکومت‌داری اتحاد جماهیر سوسیالیستس شوروی، نشانه‌های فراوان از کشمکش تباری و ولایتی بین بخش‌های شرق و غرب و مرکز ازبکستان می‌توان یافت. هر قومی و هر ولایتی سهم بیشتری از قدرت می‌طلبید. در فرایند استحکام پایه‌های حکومت‌داری شوروی اما هر چند توان قدرت‌جویی اقوام و ولایات به هم ریخت اما این قدرت جویی قومی-ولایتی در شکل‌های گوناگون تا پایان حکومت شوروی همچنان ادامه یافت. 

پس از فروپاشی اتحاد جماهیر شوروی در سال ۱۹۹۱ ازبکستان به استقلال دست یافت.